Generalmente comienza a manifestarse alrededor de los 60 años, teniendo como límite la tercera y novena década de la vida. En el 75% de los casos comienza con debilidad progresiva de las manos, alteración para hablar por debilidad de los músculos involucrados en la dicción (disartria), dificultad para tragar (disfagia) y calambres en brazos y piernas.

Manifiestan además, labilidad emocional con risa y llanto inmotivados. Asociado a la disartria y la disfagia se producen grandes cantidades de saliva agravando el cuadro. Es frecuente también la dificultad para respirar por parálisis en los músculos respiratorios.

En las fases avanzadas, se observa con frecuencia incontinencia de los esfínteres anal y urinario, pudiendo aparecer además demencia en menos del 5% de los casos, siendo más frecuente en los casos hereditarios.

El curso de esta enfermedad es invariablemente progresivo, con una duración media de alrededor de 3 a 4 años y sólo el 10% vive por más de diez años. La muerte suele producirse por insuficiencia respiratoria, secundaria a una alteración de los músculos del tórax y/o a neumonías.